Hellboy (Ron Perlman) não poupa esforços para defender o Bem quando recebe ordens de seu empregador: a ultra-secreta Agência de Pesquisa e Defesa Paranormais. Ele prefere, no entanto, relaxar fumando charutos e bebendo cerveja ao lado de seus gatos e da namorada  psicotécnica Liz Sherman (Selma Blair). Só que o destino tem planos maiores para ele. Depois que uma antiga trégua entre a humanidade e os filhos da Terra é rompida, o inferno ameaça tomar conta do mundo. O anárquico príncipe Nuada (Anna Walton) se cansou dos séculos de complacência à humanidade e trama despertar um exército de máquinas assassinas que tomará de volta o que pertence a seu povo. Agora, apenas Hellboy pode impedir o sombrio monarca e salvar o mundo da aniquilação.

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Desde que Bart tirou Danny da rua, com a idade  de 4 anos, sempre o tratou como um cão, treinando-o literalmente para o ataque. Danny é hoje sua arma total, capaz de se atirar sobre qualquer um, após uma simples ordem, sem lhe dar a menor chance. Isolado do mundo, Danny não tem outra escolha que não aceitar essa existência de animal, até que, por acaso, encontra Sam, um cego que ganha a vida como afinador de pianos. Sam e sua nora, Victória, farão Danny descobrir uma humanidade que até então lhe era desconhecida, até mesmo proibida. Toda a sua percepção da vida vai, então, ruir. Daí em diante, contra Bart e seu bando, que preferirão vê-lo morto a deixá-lo livre, Danny tentará ser finalmente ele mesmo e desvendar os segredos de seu passado. Para escapar dessa condição, Danny deverá se libertar sem deixar de proteger aqueles que constituem a sua família. Esse será seu último combate, de longe o mais perigoso.

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